直谏下狱

 当时江西南昌设有宁王府，宁王朱宸濠是明太祖朱元璋的玄孙，皇家嫡裔，非常骄横。宁王朱宸濠早有异心，他结交权贵，贿赂朝廷官员，图谋叛逆。自称国王，把自己的指令称“圣旨”，并把一些江洋大盗招入府中，扩充势力。朱宸濠谋反迹象暴露无遗，但官员惧怕宁王的权势，均不敢声张。胡世宁明知揭露这件事将危及身家性命，依然冒死向明武宗上疏，把宁王朱宸濠的劣绩一一列举，并提出宁王谋反的迹象已经非常明显，朝廷要早作防备。宁王朱宸濠得知胡世宁上奏，大怒，决心置胡世宁于死地，他买通了朝中的右都御史李士实、左都御史石珓，二人上疏诬蔑胡世宁轻率、狂妄，应当治罪，朱宸濠也奏胡世宁离间皇亲之间的关系，妖言诽谤。皇帝昏庸，轻信了这些诬蔑，于是命令锦衣卫捉拿胡世宁到京。在这之前，朝廷已升迁世宁为福建按察使，正在上任途中。在从江西到福建的途中，胡世宁顺便去杭州家中省亲， 朱宸濠没在江西找到他，就诬胡世宁畏罪潜逃。朱宸濠又令其党羽、浙江巡按潘鹏下令，要他把胡世宁逮往江西，并派出几百名军士到杭州协助抓人，要私自把胡世宁置于死地。

 胡世宁在狱中虽然受尽折磨，仍三次上书，进一步揭露宁王朱宸濠的逆行。朱宸濠非常惊慌，于是重金贿赂相关官员，协迫他们把胡世宁拟成死罪，幸亏有大臣仗义执言，胡世宁才免于一死，被发配到辽东。

辞归恩民

 嘉靖八年（1529），胡世宁与朝内的权臣政见不合，加上身体日渐虚弱，于是决定辞官， 告老还乡。他返乡时，嘉靖帝感念他为官清廉，给他很多赏赐。胡世宁竭力推辞说：“此乃民脂民膏，臣有何功？敢当此重赏，望陛下留赐勋贤。”而嘉靖却说：“朕知卿清贫，而卿不为子孙计耶？”胡世宁表示，自己不为子孙打算，但是为家乡的父老乡亲着想。他提出，自己的家乡杭州仁和笕桥因临近钱塘江，是沙碛旱土，不产粮食，乡民要到百里之外的江苏吴江去买米来交纳漕粮，十分艰难。如果圣上以银两折成漕米，为民提供便利，胜过给我子孙恩德千万 。嘉靖帝当即允准，并责成浙江方面查明办理。这件事大大减轻了当地乡民的负担。为了纪念胡世宁，当地人民在江干笕桥弄口村建造“永惠祠”，此外，在胡世宁的故乡横塘村也建有纪念礼堂，后遭兵火焚毁，今已不存。

 胡世宁告老回乡后半年在家中逝世，享年六十三岁，死后被嘉靖帝赐谥号端敏，赠太子少保。胡世宁安葬在杭州西湖区五云山排山坞，历代史书都有记载，但胡墓现已不存。